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2019诺奖涉及的氧感知通路,其药物被中国团队率先推向临床

8小时前
导读
诺奖委员会提到的“对抗贫血”,已经转化成治疗肾性贫血的临床药物罗沙司他。

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注:本文来自“NEJM医学前沿”,经授权转发



近几周被报道的种种预测全部落空,2019年诺贝尔生理学或医学奖最终颁给了美国哈佛医学院的William G. Kaelin Jr.、英国弗朗西斯·克里克研究所Peter J. Ratcliffe爵士和美国约翰霍普金斯大学的Gregg L. Semenza,以表彰他们在发现细胞如何感知氧气以及适应不断变化的氧气水平中所做的开拓性工作。


诺贝尔奖评选委员会指出,氧感知是生命中最重要的适应过程之一,而 Kaelin、Ratcliffe和Semenza的开创性发现,“为我们理解氧气水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础”,也为“对抗贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路”。


诺奖委员会提到的“对抗贫血”,已经转化成治疗肾性贫血的临床药物罗沙司他。导致该药在中国率先于全球上市的两项3期临床试验,由上海交通大学附属瑞金医院肾脏科陈楠教授领导,其结果由《新英格兰医学杂志》(NEJM)于今年9月12日正式发表(详见《首次!NEJM背靠背发表中国论文,肾脏病贫血新药结果公布》)。我们于近日采访了陈楠教授。


  



穿过熙熙攘攘的街市,漫步于绿树成荫的思南路,不远处就可以看到人潮涌动的上海交通大学附属瑞金医院的大门。这所拥有112年历史的医院,前身为“广慈医院”,由法国人姚宗李1907年创建。


既往,人们可能对瑞金医院的肾脏科有些陌生,但今年7月,两篇高水平论文的发表,将它推到公众的面前,展现了其辉煌的一面。瑞金医院的这个全国领先的临床专业始建于1965年,并在1976年独立成为正式的科室。





2019年7月25日,瑞金医院肾脏科学科带头人、原科主任陈楠教授在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上,以第一作者和通讯作者同时发表两篇有关全球新药罗沙司他的3期临床试验结果,全球瞩目,备受同行关注。罗沙司他是美国生物制药公司珐博进(FibroGen)和珐博进(中国)开发的全球首博狗网好不好药,主要用于慢性肾脏病患者的贫血治疗。


2018年12月,罗沙司他在中国率先获批上市,其关键的2期和3期临床试验主要由陈楠教授及其团队牵头完成。它的问世既是近些年来中国药品监管大力改革的成果,也与国内临床试验水平的提升密不可分。


瑞金医院的肾内科病房坐落在医院西北一隅的3号楼内,紧邻记录着瑞金医院辉煌历史的院史馆。在3号楼3楼的走廊上,医生护士和患者家属忙碌的身影彼此交织。穿过人流,来到廊道的尽头就是陈楠教授的办公室。初遇陈楠教授时,她正在接待一批希望与她合作临床试验的科研人员。


在NEJM上同时发表两篇文章让陈楠教授在业界的知名度更高,如今慕名来访的合作者络绎不绝。NEJM作为国际首屈一指的临床医学期刊,能在上面发表一篇论文可能是很多医生的毕生心愿,而能同时发表两篇论文则极罕见,陈楠教授也表示“没有想到”。


事实上,罗沙司他的3期临床试验结果差点与NEJM失之交臂。由于前期的2期临床试验结果没有在顶级期刊发表,一些团队成员不敢将结果投向NEJM。然而,NEJM在得知这两项临床试验的成功后递来了橄榄绿枝,主动邀请陈楠教授团队投稿。


幸运女神只会眷顾有准备的人。罗沙司他临床试验的成功,离不开陈楠教授及其团队的坚持,同时也与他们在这个领域数十年的积淀和传承息息相关。






1975年,陈楠教授进入上海第二医学院(现上海交通大学医学院)学习。之所以选择医学,陈楠教授表示主要跟家庭有一定的关系,因为她的父亲曾经也是一名医生。“我父亲对我讲,学医无论多大年龄都有用,而且可以造福很多百姓”,陈楠教授表示。事实上,她一开始对医学并不感兴趣,但“后来感觉越来越好了”。


1978年陈楠教授毕业后,开始在瑞金医院以一名住院医生在不同科室轮转。陈楠教授回忆道,“我们抓紧每一个学习的机会,课堂上仔细听讲理论知识,查房紧跟老师,一边听一边记录,积极踊跃提问。”


尽管当时相对国际而言,我国的医疗水平存在一定差距,但瑞金医院汇聚了一批医学大家。“邝安堃教授是我们整个大内科的创始人,肾脏方面有董德长教授,血液方面有王振义教授,消化方面有徐家裕教授、唐振铎教授,心血管方面有龚兰生教授,内分泌方面有陈家伦教授、许曼音教授,所以当时我们有一个非常好的临床传承”。陈楠教授回忆道。


当时,瑞金医院的肾脏科这个年轻的科室从大内科独立出去不久,由董德长教授负责。董德长教授先后赴法国巴黎大学勃鲁赛医院内科肾脏科及美国华盛顿大学医学院进修。他在内分泌及肾脏方面有着很高造诣,诊断并报道了国内首例肾小管酸中毒。



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20多年前的瑞金医院肾脏科团队


那时,科室刚刚起步,人员配备紧缺,于是董德长教授从其他科室抽调人员,并想培养出一批骨干。其中,原本是学免疫的陈楠教授因喜欢问问题以及工作勤奋,就被董德长教授招募到自己的麾下。


事实上,当时组建起来肾脏科的专业团队,肾脏方面的专业知识非常匮乏,仍需要系统教育及培训。陈楠教授回忆道,“当时董德长教授对我们说,肾脏科这么年轻,又没有很好的专业知识,我们需要进行基础与临床方面的系统培训。”


1982年,法国肾脏病学会的创始人之一加布里埃尔·里歇(Gabriel Richet)来华访问,董德长教授对他表示,“我想送一批人去法国,六个人一起配套出去,从病理、临床、实验室,还有血液净化、电镜,一旦他们回国,这个学科就一下子起来了。”


1982年至1983年,董德长教授挑选6名医生,送去法国留学。陈楠教授是其中最年轻的入选者。1983年,六位医生启程赴法。陈楠教授对我们说到。“那时候奖学金很低,学校没什么钱,我们出国是董德长教授专门申请的国外经费。”


到了法国,她进入巴黎第六大学附属Tenon医院里歇的肾脏科及实验室。里歇家族是法国的一个医学世家,其祖父查尔斯·里歇(Charles Richet)于1913年因发现过敏性休克而获得诺贝尔生理或医学奖,里歇团队良好的科研和临床氛围为她日后扎实的专业培训打下坚实的基础。


在法国的那段时光,陈楠教授一直如饥似渴地拼命学习,因为她形容自己在这个领域还是“一张全新的白纸”。虽然学习劲头很足,但一路走来仍然非常不易。她不仅要克服语言关,还要接受专科医生的系统培训,从临床、透析、到病理,均需进行全方位的学习。“当时我们每个星期的病例研讨会就是读肾脏病理片子,结合临床病例讨论”,陈楠教授回忆说。“那个时候的中国留学生很难有机会从事临床专科工作。”此外,陈楠教授还曾在巴黎第五大学附属Necker医院、法国国家卫生研究院(INSERM,Unité 25)肾脏科及免疫研究室中工作学习,为日后临床科研紧密结合奠定了良好的基础。


经过长达6年余的系统性法国工作学习,陈楠教授作为第一个获得法国肾脏专科医师的中国人,1990年学成回国。她以肾脏科副主任的身份继续在瑞金医院工作。当年一同出国的其他5名医生,也都回国在各自的岗位发挥作用。瑞金医院肾脏科在陈楠教授的带领下,不断积累临床经验,在各种疑难杂症诊断(肾小球、肾小管等)、血液净化、新的检测技术开发、家系采集、危重患者抢救等方面,均在全国处于领先地位,成为全国及上海市临床重点专科。除此之外,他们还建立起了数万份肾脏病方面的标本库,在全国建立了两千余个肾脏疾病的家系遗传图谱。用陈楠教授的话来说,“它们都是我们最宝贵的财富”。



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青年时代的陈楠医生在查房


90年代中期,陈楠教授开始建立临床研究队伍。期间,反复对相关医护人员进行《药物临床试验质量管理规范》(GCP)培训,承接参与的国际20余项临床实验均高质量完成,获得了业界的良好口碑和高度赞扬,为今后临床试验的质量保证打下了坚实的根基。因此,在罗沙司他这个项目之前,瑞金医院肾脏科已积累了20余年左右的临床研究经验。






罗沙司他这个项目如何启动的?最后它又如何走向成功?陈楠教授跟我们分享了许多不为人知的细节。


早在2010年左右,陈楠教授及其团队去美国参加肾脏病年会时,由时任华山医院肾脏病科主任的林善锬教授牵线,陈楠教授同珐博进公司建立了联系。鉴于瑞金医院肾脏科在临床研究上的良好声誉,在2期临床试验时,珐博进公司委托陈楠教授和仁济医院肾脏科钱家麒教授进行相关临床试验牵头,由陈楠教授负责透析肾性贫血患者的临床试验,而钱家麒教授则负责非透析患者的临床试验。


“我们当时共选12家医院,入组180名患者。罗沙司他是全新的靶点,全新的药物,没有经验可以借鉴,”陈楠教授表示,“我们不去想这个药物未来会走多远,只想如何把2期临床试验做好”。


当时在国内开展临床试验有相当大的难度:一方面国内大环境不重视临床试验,另一方面患者对临床试验心存疑虑,“往往是花了很长的时间找到合乎条件的患者,他们入组后却不来了,试验就因缺少入组患者半途而废”。陈楠教授表示当时国内这种情况较为常见,但在瑞金医院肾脏科鲜有发生。


除此之外,国外的制药公司当时对中国的临床试验水平也缺乏信任。陈楠教授举例说,十年前,国内一个大型三甲医院牵头做临床研究,用降脂药来治疗慢性肾功能不全的患者,“当时我们作为参与方,其他40余家合作单位都召集好了,启动会也开了,突然外国制药公司终止这个项目。”跨国制药公司当时普遍认为中国的临床试验数据不真实,数据溯源做得不好,也缺乏临床研究经验。陈楠教授表示,这对她是很大的触动。


另外,罗沙司他的2期临床试验本身存在一定的难度。为了摸清有效剂量,研究者设计了从低到高的3种剂量,并按患者体重调整。在临床试验进行中,陈楠教授及其团队与珐博进公司保持密切沟通,“不停地讨论、培训,保证严格遵循GCP”,陈楠教授表示,“没有任何经验可以借鉴,我们当时是摸着石头过河,试验中需要非常小心谨慎。最后2期结果出来非常好,给我们带来了很大的信心。” 然而,在临床试验的审批上,陈楠教授团队却遭受不小的挫折。当时药品监管改革的大幕尚未开启,2期临床试验结束后,珐博进公司一直没有拿到中国的3期临床批文。


这一等就是四年,2015年下半年,罗沙司他的3期临床试验终于获批。瑞金医院陈楠教授、华山医院郝传明教授和30家医院共同合作,一起完成了3期临床试验。由于罗沙司他从未在全球其他地方获批,国家药监局、珐博进公司都对此非常审慎,不断派员稽查。“他们都非常严谨,要求数据溯源,让我们随时提供原始资料。”陈楠教授表示。经过严格的审查,2018年12月,罗沙司他作为国产1.1类新药获得国家药监局加速审批上市。“我们真是赶上了药监改革的春风。”陈楠教授感慨道。


罗沙司他成功的背后,离不开陈楠教授带领团队和全国合作单位的努力,也离不开对临床试验规范的严格要求。陈楠教授认为,开展高质量的临床试验,需要加强临床队伍的建设、GCP培训、专科医生培训、数据合规建设,“做到所有的数据都能溯源、有记录,只有这样才能走出国门,赢得国际的信任。”


至于能同时在 NEJM上连续发表两篇论文,陈楠教授则表示,这与团队几十年风风雨雨的努力密不可分,“我从医学院毕业就在瑞金医院工作,瑞金医院给了我很多机会,罗沙司他临床研究的成功是各方努力促成的。”


为了强调她的成功是站在巨人的肩膀上才取得的,陈楠教授一口气说了五个感谢——“感谢国内外老师们多年的谆谆教导和蓄心培养,感谢瑞金医院提供的工作平台,感谢参与临床试验的各家医院医护人员的共同努力,感谢研发者开发新药及药物试验的顶层设计,感谢国家药监局的大力支持”。



NEJM作者简介



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陈楠,上海交通⼤学⼆级教授,上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科主任医师、博⼠生导师,法国国家医学科学院外籍院士。曾任中华医学会肾脏病学会副主任委员(2005年~2012年),中国医师协会肾脏病分会副会长和上海市医学会肾脏病专科分会主任委员。现任上海海市医师协会肾脏病分会长、上海市罕⻅病分会副主任委员,在NEJM、KI、JASN、AJKD、中华内科杂志、中华肾脏杂志等国内外杂志发表400余篇文章,SCI100余篇,承担国家973计划、十一五和十二五国家科技支撑计划分课题、卫生部、国家自然科学基金、上海市科委重大、重点课题等30余项课题。获得各类成果奖10余项,包括卫生部有突出贡献中青年专家、美国NKF突出贡献奖,研究成果荣获教育部科技进步一等奖,教育部提名国家科学技术奖科技进步奖一等奖和推广类二等奖、中华医学科技奖二等奖、上海市科技进步奖一等奖和上海医学科技奖一等奖等科研成果获国家级、部委级和市级奖等各大嘉奖。一共培养博、硕士研究生90余人。


2019年诺贝尔生理学或医学奖获奖者简介



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William G. Kaelin, Jr.于1957年在纽约出生。在杜克大学获得医学博士学位,在约翰霍普金斯大学内科和肿瘤科及丹纳法伯癌症研究所接受了专科医师培训。在丹纳法伯癌症研究所建立了实验室,并于2002年成为哈佛医学院正教授。他自1998年起成为霍华德·休斯医学研究所研究员。


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Peter J. Ratcliffe爵士于1954年在英国兰开夏郡出生。在剑桥大学冈维尔与凯斯学院学习医学,并在牛津大学接受了肾脏科的专科医师培训。在牛津大学建立了独立的研究团队,并于1996年成为正教授。他是伦敦弗朗西斯·克里克研究所的临床研究主任,牛津大学靶点发现研究所(Target Discovery Institute)的所长以及路德维格癌症研究所的成员。


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Gregg L. Semenza于1956年在纽约出生。在哈佛大学获得生物学学士学位。于1984年在宾夕法尼亚大学医学院获得医学博士和哲学博士学位,并且在杜克大学接受了儿科专科医师培训。在约翰霍普金斯大学做博士后,并在此建立了独立的研究团队。于1999年成为约翰霍普金斯大学正教授,自2003年起担任约翰霍普金斯细胞工程研究所血管研究项目主任。


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